Van Nistelrooy yang gantung sepatu pada 2012 setelah mengakhiri karir bersama Malaga di LaLiga Spanyol sebelumnya melatih tim U-19 dan U-21 PSV selama tiga musim terakhir.
"Impian saya selalu ingin menjadi pelatih kepala di PSV," kata mantan striker yang telah mencetak 62 gol dalam 67 pertandingan untuk PSV antara 1998 dan 2001 tersebut.
"Ini adalah saat yang tepat untuk mengambil langkah selanjutnya," kata pelatih berusia 45 tahun itu.
Van Nistelrooy yang juga mencetak 35 gol dalam 70 pertandingan untuk timnas Belanda, direkrut timnas Belanda sebagai asisten Frank de Boer dalam Euro 2020.
Dia juga pernah menjadi asisten pelatih timnas Belanda untuk kurun waktu 2014 hingga 2016.
"Kami dengan senang hati mengonfirmasi bahwa Ruud van Nistelrooy adalah manajer baru kami," kata direktur sepak bola PSV John de Jong.
"Dia sosok pemimpin yang kuat, inspiratif, berkomitmen dan etos kerjanya tidak ada duanya."
PSV saat ini berada pada posisi kedua di belakang Ajax dalam kompetisi liga utama Eredivisie Belanda, demikian laporan AFP.